进口特罗凯和国产凯美纳，看出差异有多小了么？
对中国的病人来说，凯美纳的出现是100%的好事，第一，它比进口药便宜不少（虽然我觉得定价还是贵了）；第二，因为它不算完全原创，而是进口药的“近亲”，因此它的疗效和副作用都和进口药非常一致，这避免了很多临床风险。坦白说，如果真是完全不同的药，又没有在国外临床测试数据，那就更加值得担心。凯美纳在中国顺利完成了三期临床实验，其参照组不是化疗，而是进口易瑞沙，足见其信心。试验结果也确实证明凯美纳和易瑞沙疗效没有区别（3）。所以如果医生推荐，大家可以放心地使用国产EGFR靶向药物凯美纳。
抗癌新药研发是件特别困难的事情，只要能合法地让更多病人用上新药，大家应该强烈支持中国本土制药企业。以前写文章批评中国的乱象比较多，有人说作者被美国人洗脑了。唉，其实菠萝一颗中国心，说起来都是泪。
出现抗药性了怎么办？
第一代的靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙，特罗凯还是凯美纳，多数病人都会在使用药物1到2年左右，出现抗药性，肿瘤可能开始反弹，这个时候怎么办呢？
每个病人对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的病人是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效（4）。
于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿伐替尼（afatinib），它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T790M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望，主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强，它抑制正常EGFR的能力也第一代药物更强，因此出现的副作用也更严重，这直接影响了对病人的给药剂量和频率。由于剂量比理想状态低，因此对肿瘤的抑制作用很有限。这就是我以前文章提到的药物“治疗指数（Therapeutic Index）”偏低：一个抗癌药物的好坏不仅仅看它杀死癌细胞的能力如何，也要看它影响正常细胞的能力，这俩特性差异越大越好，化疗药物一般两者都高，各种垃圾保健品两者都低，因此都不理想 。
失败是成功之母，药厂并没有放弃，因为我们在这个过程中意识到，要开发更好的EGFR靶向药物，必须要找到能抑制新的T790M突变，且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后，大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市，但有几个已经在3期临床实验，代表药物是Clovis公司的CO1686，阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816（药物上市前一般都只有代号，没有名字）。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的的肺癌病人有不错的疗效，同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能，皮疹和腹泻等副作用都大大减少，病人生活质量进一步提高。由于这些原因，第三代EGFR抑制剂应该今年会被FDA批准，用于对易瑞沙等药物产生抗性的病人。另外，由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变（L858R和19号外显子缺失），从长远来看，第三代药物有可能会取代易瑞沙，成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。目前临床实验正在比较直接使用三代药物，和先使用一代药物再使用三代药物，哪种效果更好。
针对EGFR突变肺癌已经开发出三代靶向药物（菠萝娃插画作者：engrafico）
写在最后
和20年前相比，格列卫，易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症病人的生命，同时由于副作用小，可以口服，极大改变了病人的生活质量。 癌症很难治愈，因为它不断进化，不断对靶向药物产生抗药性，科学家都在很努力地理解这种进化，并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折，但整个领域明显是在进步的，新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症，请不要灰心，如果你对药物产生了抗性，也不要放弃，不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器，同时，我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你！
本文是菠萝特约好友贾咏博士一起合作完成。贾咏博士本科毕业于华东理工大学，博士毕业于美国马里兰大学，目前在某跨国药企主持最新第三代EGFR靶向药物的开发和临床实验。
