作者简介：张兰梅，解放军第306医院，妇产科。
绝经的本质是卵巢中的卵泡耗竭或接近耗竭，由此引发的雌激素水平低落是绝经相关问题的根本原因。为解决绝经相关的近期症状问题及远期的退化性疾病问题，绝经相关的激素替代治疗，也称绝经激素治疗( menopausal hormone therapy，MHT) 进入临床。
MHT从上世纪40 年代诞生到现在已有七十余年的历史，其发展可谓历经坎坷，经历了数次大起大落，人们对其的认识变化很大。
MHT是一种医疗措施，应在有适应证且无禁忌证时方可应用。
MHT 的最初治疗目的就是为了缓解绝经相关症状。MHT 治疗绝经相关症状疗效良好，或称为疗效奇佳亦不过分。绝大多数患者可以在应用的初期就得到症状的迅速缓解，因此该疗法从问世之日起就得到了迅速的认可和推广。后来大量观察性研究进一步发现，MHT 不仅可以缓解围绝经期症状，还可以有预防骨质疏松症和心血管疾病等益处。由于对其的过高预期，在历史上该疗法在美国等地曾经有一定程度的滥用，有些妇女会在没有适应证的情况下自行应用。
凡事物极必反，因而也就有了本世纪初的MHT大挫折，标志性事件是2002 年7 月美国妇女健康( Women's Health Initiative，WHI) 研究的第一批数据公布。当时研究者的初步结论是MHT 不能预防心血管疾病，同时还增加了乳腺癌风险; 同时美国医学会( The Journal of the American Medical Association，JAMA)杂志编者还发了“MHT 弊大于利”的编者按，一时间MHT 被视为洪水猛兽。虽然WHI 研究给MHT领域带来了很多困扰，但也提供了一个重新审视、正确认识MHT 的契机。十余年过去了，目前在绝经领域诸多方面都有了重大进展，很多方面已经达成了国际共识。
关于MHT的定位，目前全球基本统一，均强调MHT 的基本定位是一种医疗措施，确切地说是针对女性因卵巢功能衰退、性激素不足所导致的健康问题而采取的一种临床医疗措施。既是医疗措施，必有其相应的适应证和禁忌证。
MHT的适应证中国的《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南( 2012) 》( 简称: “中国2012 指南”) 明确提出，MHT 的适应证包括三条: 潮热、出汗等绝经相关症状( 指全身症状) ; 泌尿生殖道萎缩相关的问题( 指局部症状) ; 低骨量及骨质疏松症。除了中国指南，其他指南很少有这么明确写出适应证的。比较国际上的各主要指南发现: 关于第1 点，各指南是普遍一致的，均同意把绝经相关症状作为MHT 的适应证，甚至在北美绝经学会( NAMS) 的指南中将之作为唯一的适应证。在《国际绝经学会对绝经激素治疗及中年女性健康预防策略的2013 版最新建议》( 简称: “IMS2013 最新建议”) 中提到，MHT 是治疗绝经相关血管舒缩症状的最有效的方法。关于第2点，各指南也是一致的，即仅有泌尿生殖道局部问题时应采取泌尿生殖道的局部治疗。关于第3 点，低骨量及骨质疏松症，实际上在不同指南中是有差异的。
国际上主流的观点，包括“IMS2013 最新建议”及《关于绝经激素治疗的全球共识声明》( 简称: “全球共识”) 中，均支持把骨骼问题作为MHT 的一个适应证。例如在“IMS2013 最新建议”中是这样描述的:“对于具有骨折危险因素且60 岁以下或绝经10 年内的绝经后女性，MHT 可以考虑作为预防和治疗骨质疏松症相关骨折的一线方法”。但NAMS 在其最近发表的指南中，并不同意将骨骼问题作为MHT 的一个适应证，他们认为若没有绝经相关的全身或局部症状，仅是骨骼的问题，应首选针对骨骼的其他治疗如阿伦膦酸盐。NAMS 的这种保守态度，主要与其在WHI 研究中受到的挫折有关，或者与其长期广泛应用，且至今仍在北美广泛应用的醋酸甲羟孕酮这样不太好的孕激素有关。
MHT 的禁忌证关于禁忌证，在中国指南中也是明确列出，计8 项: ①已知或怀疑妊娠; ②原因不明的阴道流血; ③已知或可疑患有乳腺癌; ④已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤;⑤患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病( 最近6 个月内) ; ⑥严重肝肾功能障碍;⑦血卟啉症、耳硬化症; ⑧已知患有脑膜瘤( 禁用孕激素) 。归纳起来，无非是要明确诊断并排除本身与雌激素或孕激素有关的疾病。血栓是目前MHT 仍无法完全回避的一个风险，因此，对于活动性血栓患者，无论是静脉血栓还是动脉血栓，均是MHT 的禁忌证。
慎用情况在中国的指南中，除了适应证和禁忌证，还列出了慎用情况，如子宫肌瘤; 子宫内膜异位症; 子宫内膜增生史; 尚未控制的糖尿病及严重高血压; 有血栓形成倾向; 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症; 系统性红斑狼疮; 乳腺良性疾病; 乳腺癌家族史。慎用情况并非禁忌证，是可以应用MHT的，但是在应用之前和应用过程中，应该咨询相应专业的医生，共同确定应用MHT 的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展。禁忌证、慎用情况并非一成不变，随着认识的进步，某些疾病可能会从禁忌证中剔除。例如，在我国的最初指南中( 2003 版、2006 版) ，曾把系统性红斑狼疮视为禁忌证，但后来发现，当系统性红斑狼疮病情平稳时并非MHT 的禁忌，因此在后来的2009版、2012 版指南中均将系统性红斑狼疮定为MHT 的慎用情况。
患者的主观意愿与其他治疗不同的是，在确定是否选择MHT 时，我们还非常强调患者的意愿。必须在患者有适应证、无禁忌证的基础上，同时患者有主观愿意时方可应用; 若患者主观上不愿意，且无法说服，即使有适应证且无禁忌证，也不考虑应用。
MHT 的利弊评价
MHT 的主要目的是缓解绝经相关症状，同时希望能够减少相关的老年退化性疾病，并且不增加其他疾病的风险。这些可以归纳为MHT 的主要关注。评价MHT 的利弊也需从这些主要关注着手。
绝经相关症状非常明确的是，对于绝经相关的血管舒缩症状，全身应用MHT 是诸多治疗方法中最有效的方法，尤其是对于中重度症状的患者。对此，迄今为止，甚至没有1 篇文献有不同的结论。虽然针对血管舒缩症状还有其他的多种治疗方法，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂、可乐定、加巴喷丁等辅助和替代药物、中药、植物药等，但这些方法的有效性无一可与MHT 相媲美，且在不同的研究中有着不一样、甚至截然相反的研究结果。对于泌尿生殖道萎缩症状，阴道局部应用雌激素可以明显改善。其他绝经相关主诉如关节肌肉痛、抑郁、睡眠障碍和阴道萎缩等，也可以在MHT 期间得到改善。对于有绝经相关症状者，应用MHT 可以明确提升总体生活质量，包括躯体健康改善和情绪健康改善，这一点也是其他任何治疗方法无法比拟的。
骨质疏松症对于骨质疏松症，MHT 确定有效，并且是效价比最高的一种方法。这一点从上世纪80年代就得到了证实，并且迄今所有研究的结论均一致。MHT 能有效预防绝经引起的骨转换加速和骨丢失，可以降低包括脊柱和髋部在内的所有骨质疏松症相关的骨折发生率，甚至对并非骨折高危的女性也有预防作用，对于已经有过骨折的人也有预防再次骨折风险的作用。对于具有骨折危险因素且60 岁以下或绝经10 年内的绝经后女性，MHT 可以考虑作为预防和治疗骨质疏松症相关骨折的首选一线方法。综合考虑患者的获益和风险，不推荐60 岁以后单纯为预防骨折而开始使用MHT。因此，60 岁以后以预防骨折为唯一目的而决定是否继续MHT 时，应该考虑MHT 的特定剂量和用药途径可能存在的长期获益和风险，并与其他非激素疗法进行比较。
心血管疾病绝经本身是绝经后女性心血管疾病的独立危险因素。MHT 通过改善血管功能、血压、胰岛素抵抗、脂蛋白谱，从而改善冠心病的危险因素，能够明显降低2 型糖尿病和心血管疾病的危险。MHT 对心血管疾病的影响主要与启动的时机有关。
目前认为，对于60 岁以下、处于绝经近期( “窗口期”)且无心血管疾病迹象的女性，启动单纯的雌激素治疗可以降低冠状动脉心脏疾病的发病率和死亡率。虽然雌－孕激素联合应用的证据不如单用雌激素充分，但很可能对这些60 岁以下女性也具有心脏保护作用。60 岁以上的妇女是否继续MHT，可以根据总体的获益－ 危险分析决定，不过60 岁以上女性应用MHT 的长期随机对照研究资料较少。在45 岁以前自然绝经或人工绝经的女性，患冠心病的风险更大; 对于这些女性而言，MHT 维护心血管健康的作用更显必要。由于存在应用的“窗口期”，即不是任何时候启动MHT 都可以对心血管系统有益，不推荐仅仅为预防冠心病使用MHT。健康的生活方式对心血管疾病的预防有很好的帮助，包括: 戒烟，限酒，饮食控制，减轻体重，降低血压，控制血糖及血脂。孕激素对于心血管疾病风险也有影响。如需要加用孕激素保护子宫内膜，屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮与其他种类的孕激素相比，对心血管的不良作用更少，相对更安全。
乳腺癌乳腺癌与绝经后MHT 的相关程度还存在很大争议。目前的观点是MHT 后即使有乳腺癌风险增加，这个增加的风险也是很小的( 每年少于0. 1%，或者说，使用1 年每1000 人中增加的乳腺癌小于1 人) ，小于一般生活方式，如体育活动少、肥胖和饮酒所带来的风险。这还是对白人妇女采用醋酸甲羟孕酮的数据，相对于乳腺癌自然风险是白人妇女约1/6，且乳腺癌的发生高峰在绝经前的亚洲妇女，增加的乳腺癌风险就更低了。MHT 后的乳腺癌风险主要与应用的孕激素有关。微粒化孕酮或地屈孕酮可能比人工合成的孕激素致乳腺癌风险更低，不过还需进一步积累资料。MHT 后的乳腺癌风险与用药的时间长度也有关。根据WHI 的资料，即使采用的是醋酸甲羟孕酮这样对乳腺不利的孕激素，在治疗的最初5～7 年内也不会增加乳腺癌风险。替勃龙可能比经典的雌－ 孕激素治疗时乳腺癌风险低。以上探讨的都是健康人MHT 时发生乳腺癌的风险。对于已经患有乳腺癌的患者，目前的证据一致支持不可以应用MHT，包括替勃龙在内。
子宫内膜癌虽然在历史上子宫内膜癌曾经是绝经后妇女激素治疗时的风险，但自从给有子宫的妇女在补充雌激素的同时添加孕激素后，子宫内膜癌就不再是问题了。序贯方案与连续联合两种方案相比，后者可以提供更好的子宫内膜保护。连续联合应用雌孕激素，子宫内膜增生和癌变的发病率较正常人群更低。
静脉血栓栓塞和缺血性卒中这两种风险是口服MHT 时无法规避的风险，所幸在60 岁以前这两种疾病风险很小。采用经皮雌激素可以避免口服MHT的风险，作用机制是避免了肝脏首过效应。因此，对于高风险女性，在治疗前应充分个体化咨询; 若确实需要进行MHT，应考虑经皮给药治疗。剂量可能也有一定的关系。低剂量时增加的风险小。另外，在亚洲妇女中，MHT 相关的静脉血栓栓塞发生率很低。
合理MHT 方能达到疗效最优和风险最低
MHT 并非一成不变，不存在给予标准女性的标准MHT 疗法，其风险和获益在个体中变化很大，在上一部分探讨MHT 的利弊时，实际上已经在反复渗透一个观点: 需要合理应用MHT，方能达到疗效最优、风险最低。近十余年在这方面有非常大的进展。合理应用MHT 包含的内容很多，但其中最为重要的应该包括用药时机的选择( “窗口期”) 、个体化的药物选择和定期检查和监测。
窗口期所谓“窗口期”就是适合进行治疗的时间段。在MHT 领域中特指对绝经早期有症状的中年妇女进行MHT，会形成一个对心血管和神经系统的长期保护作用的时间段。一般为绝经10 年之内或60 岁以前。对于WHI 研究再分析时发现，启动MHT 的年龄以及距绝经的时间对心血管疾病风险有着截然不同的影响。对于60 岁以下、绝经10 年以内的女性，MHT 可以降低心血管疾病的发生并减少全因死亡率;但对于70 岁以上绝经20 年以上的女性，则会增加心血管疾病的发生及相应地因心血管疾病需要住院等处理的几率。虽然具体的药物种类对心血管疾病的风险也是有影响的，但相比较而言，用药时机对风险的影响是最大的。
个体化个体化是MHT 时最重要的原则，贯穿于MHT 的全过程中。需要根据个体的生活质量、健康优先和个体风险因素等方面进行综合考虑，如根据患者的年龄、绝经年限、有无子宫，以及静脉血栓、卒中、缺血性心脏病和乳腺癌的风险等，选择患者最恰当的治疗方案、具体的药物种类、用药途径和药物剂量。例如有子宫的妇女，在补充雌激素的同时应加用孕激素; 但无子宫的妇女，一般则无需添加孕激素。
再如对于围绝经期的女性，通常选择可产生月经样撤血的雌孕激素序贯治疗方案; 而绝经后的女性则选择雌孕激素连续联合方案或者替勃龙。还需要根据患者的治疗目的和个体的安全性考虑，选择恰当的治疗期限。例如对于骨骼保护而言，需要相对较长的时间; 而只是为缓解绝经相关的潮热出汗症状，则需要的时间相对较短。虽然有多种药物可供MHT 选择，但并不存在一个对所有患者都最优的药物或方案。因此，我们应该为患者根据其个人的情况选择最适合的方案，即个体化。
定期检查和监测这是保证MHT 能够长期安全应用的重要前提，并且定期复诊才能最大程度地提高患者的依从性。而且可以说，督促患者定期体检带来的益处并不亚于补充雌激素本身给患者带来的益处。一般建议在治疗期间应至少每年进行1 次个体化受益－ 危险评估，评估的内容与启动治疗时相仿，也与每人每年应该接受的常规健康体检内容相仿。根据评估情况决定疗程长短，并决定是否继续应用。根据现有的循证医学证据，没有必要对MHT 持续时间进行限制，只要评估结果是获益大于风险，即可继续给予MHT。如果在基线时存在某些特殊情况，必要时可以提高检查的频率。
合理MHT 的内容非常丰富，在此并不能一一而足。中华医学会妇产科学分会绝经学组综合了国内MHT 领域的众多资深专家的经验和建议后编辑成文了《绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程》，从接诊、诊疗和随诊等多个步骤进行了规范，对临床操作有重要的指导性意义。具体过程请参照该文操作。
MHT 应在有适应证、无禁忌证且患者有意愿的前提下，在治疗窗口期开始启动，个体化的选择合理的治疗方案和相应药物，会给女性带来长期的对骨骼、心血管系统和神经系统的保护作用。在全面提升妇女生活质量的同时，提高生命健康。
