“皖南事变”拒绝先撤
1937年“七七”事变后，李子芳奉命调任新四军政治部组织部长，在项英直接领导下，负责新四军军部的组建工作。在袁国平主任、邓子恢副主任未到职之前，李子芳承担起了重担，主持军政治部日常工作。汤光恢回忆道，“当时，新四军是个新建单位，人简事繁，百废待兴，而身负重任的李子芳同志，总是日以继夜地不知疲倦地忘我工作着……新四军政治部组织部的实际工作取得了巨大的建树和成绩，这与李子芳同志的努力工作是分不开的”。
常年操劳，李子芳几次患疟疾，女友罗群忧心忡忡，“还是让我留在身边照顾你吧”！“抗战形势紧张，咱们在这个时候结婚不合适。”李子芳毅然推迟婚礼。后来，罗群前往上海开展工作，这一别，二人的婚事被皖南铺天漫地的战火无情地烧断……
1940年冬天，李子芳积劳成疾，肺病加重，并患上急性阑尾炎，被送进小河口的后方军医院开刀。1941年1月，震惊中外的“皖南事变”爆发。由于李子芳伤口未愈，只能由担架抬着走。当战斗打响的第二天，军部领导考虑到他随军行动有困难，决定派人到泾县茂林地区找地下党组织，请求协助将李子芳等3名伤病员化装隐蔽去江北。李子芳知道后说：“同志们都在前面战斗流血，我怎么能只身撤退呢？我是组织部长，应该和部队在一起。”再三坚持留下来，还把担架给撤走，并领导组织部迅速办理其他先撤人员的组织手续，使得许多年老体弱的同志得以安全撤至敌后。提及这件事，曾任军部民运部科长的陈茂辉说，“几位军首长都动员李子芳先走，他就是不肯，这个人的党性太强，从来不考虑个人的安危”。
当战斗到了最后关头，叶挺军长决定部队分散突围。李子芳立即组织政治部机关和从各处阵地撤退下来的部队，进行突围战斗。他说：“要杀出一条血路来，夺血路而走。”并勉励大家“突围出去，不管情况如何，对革命不要灰心丧气”。在突围已无望、部队已濒临绝境的时候，他拖着病痛之躯，仍不忘与叶挺军长商量如何保存一部分革命力量。
由于敌我力量悬殊，我军经过七昼夜的艰苦奋战，仅少数部队突出重围，大部分壮烈牺牲或被俘，李子芳也因体力虚弱，行走不便，不幸落入敌人的魔掌。
血染石底监狱
被俘后，李子芳先是被送往敌52师长官招待所监禁，随后转押到上饶集中营李村监狱。1941年7月，李子芳被押到石底监狱。
52师师长李秉哲亲自审问李子芳：“你是组织部长，只要按照我们的条件办事，别的什么事情都好说。”“我个人的问题不必谈，你们的所作所为蓄意破坏抗日民族统一战线，到底把枪口对准谁呢？”李子芳斩钉截铁地回应。
据一同被俘的敌工部长林植夫回忆：李子芳坚定地说，“国民党一向强迫共产党的‘首要’人物‘自新’，以便当他们的走狗，不自首便杀。我是出了名的共产党员，他们自然免不了这一套。要我当叛徒，绝对办不到，要命有一条”。
国民党第三战区司令顾祝同对李子芳抱有极大幻想，授意国民党少将、三战区情报室专员、上饶集中营特务头子张超“好好照顾”李子芳，不惜利用各种手段促使“转变立场”。在一段时间内，张超软硬兼施，打着老乡的幌子（张超是福建同安人），允许李子芳下棋、讲故事等“自由活动”，不时打敲边鼓，奉劝“悔过”写声明，答应给予加官晋级。李子芳软硬不吃、针锋相对，保持忠诚的本色。一计不成再生一计，敌人改变花样，让“学者名流”、特务总教官肖芬上演“理论战”，同样被李子芳驳得落荒而逃。
在这里，李子芳还利用一切可能的机会和同志们进行联络。他告诉战友，“我们要展开另一种战斗了，我们绝不屈服，不是坚持到胜利，就是战斗到牺牲”“事情并未了结，我们还活着，坚持气节，坚持斗争”。随后，在李子芳的领导下，石底监狱组织成立地下秘密党支部，李子芳被推选担任支部书记。党支部认真总结了“皖南事变”的经验教训，制定了一套狱中斗争方针与策略，提出了“坚持革命气节，反对屈膝投降；团结就是力量，斗争才有出路”的口号。后来，这里成为上饶集中营狱中斗争的领导核心。
面对复杂、恶劣的狱中环境，李子芳利用各种场合和形式，用红军长征的英雄事迹和古今中外名人的诗词、文章，及时对战友进行革命气节教育，要求大家对这种特殊的战斗要有充分的思想准备，坚持在斗争中求生存。
他要求没有暴露身份的同志继续隐蔽自己的身份，已暴露身份的同志要与敌人展开面对面的针锋相对的斗争。他积极着手组织越狱斗争，说“不是越狱出去，就是准备就义”。在他的领导下，石底监狱组织了一次越狱斗争，徐锦树、廖振文、胡崇德三人在越狱时因天黑下雨，逃出虎口后失去联系，后被敌人发现，徐在搏斗中英勇牺牲，廖、胡二人也被抓回。此后，在李子芳的带领下或指示下，关押在一起的战友，一次又一次挫败敌人的诱降、逼降的阴谋诡计，在狱中组织抗工、绝食、越狱、暴动等斗争。
1942年4月，上饶集中营转移前夕，顽固派向石底监狱伸出了血腥的黑手，李子芳为革命流尽了最后一滴血。
