作者简介：朱亮主任，解放军第306医院，生殖中心。
糖尿病人精液是甜的吗？影响生育吗？答案是肯定的，科学家发现糖尿病患者精浆果糖含量比正常值高,其可能原因是:果糖的前体是血中的葡萄糖,因为糖尿病患者葡萄糖利用障碍,体内葡萄糖升高,继而在多种酶的催化下,转化为6 -磷酸果糖,从而使精浆中果糖含量增加。而一系列研究显示，糖尿病对精液质量有很大的的影响。看来“糖精”男人生育难啊！
糖尿病已经成为严重的公共卫生问题,在生殖领域以往更关注的是其导致的男性性功能障碍、神经病变导致逆向射精等,随着糖尿病发病的年轻化,已有许多关于糖尿病影响男性精液质量的研究。糖尿病不仅仅影响精子活动力、精子形态、精子密度等,还导致精子DNA碎片化增多,精子线粒体的改变等,这些都严重损害男性生殖能力,即使女性受孕也可能导致流产、畸形儿等增加。目前的研究多认为造成精液质量降低的主要原因是糖尿病时男性生殖器官的过度氧化应激,男性生殖器官的氧化与抗氧化失衡和激素内环境的紊乱。
糖尿病Diabetesmellitus是多发病、常见病,其患病率正随人民生活水平的提高、人口老龄化、生活方式的改变而迅速增加。全球有超过1.5亿糖尿病患者,估计我国现有糖尿病患者约3千万,居世界第二位。1型糖尿病曾称青少年发病糖尿病, 2型糖尿病占糖尿病群体的95%,其发病正趋向年轻化、低龄化。随着生育年龄男性糖尿病患者的增加,他们的生育和优生问题就逐渐凸现出来,集中体现在糖尿病对精液质量的影响。
糖尿病对精子的影响
精液常规检查是评价男性生殖能力简单而方便的方法,一般包括精液量、精子Sperm密度、精液酸碱度、精子活动力、精子活动率,常常还包括对精子活动力的分级等等。因此有关糖尿病患者精液常规检查的报道也较多。 糖尿病是系统性疾病,发病机制十分复杂,它是否会影响精子的超微结构?结论是肯定的。BaccettiB等研究了9例1型糖尿病病人并以10例健康人为对照,应用透射电镜对精子做了超微结构的检查,发现糖尿病患者超微结构有缺陷的精子比正常人多,同时也发现存在不成熟的精子和凋亡相关的异常, 78%的精子顶体形态异常;57%的精子体积减少;74%的病人都有精子细胞核的异常;45%的精子都发生了线粒体的异常聚集;32%的精子都有细胞膜的损伤。2007年AgbajeIM研究了糖尿病患者精子DNA碎片,试验对象为27名1型糖尿病患者(平均年龄34±2岁)和29名非糖尿病者(对照组,已行男性不育症常规检查且结果为正常,平均年龄33±1岁)。采用彗星实验评估DNA(nDNA)碎片,并检测了线粒体DNA (mtDNA)的缺失,结果示糖尿病患者平均nDNA;精子体积的异常、形态的改变、线粒体的异常聚集,还有糖尿病导致精子核DNA和线粒体DNA的损害,这一系列的变化都可影响女性受孕, ShrivastavP等 曾报道18名1型糖尿病患者,与对照组相比精液量、精子计数、精子活动力无明显差别,但是试验组去透明带金黄地鼠卵— 精子穿透试验显示患者精子的穿透能力下降。
糖尿病对精浆的影响
精浆中果糖、锌和柠檬酸等是维持精子正常功能的重要物质,在评价精液质量的指标中也占有一席。蔡晓莺等报道11例糖尿病患者精浆中性α2糖苷酶含量为17.85±9.97mU/ ml,比正常组23.31±15.31 mU/ ml(n = 40)低,因此糖尿病可能会影响附睾的功能。糖尿病患者精浆果糖含量为28.43±16.42μmol/ml,比正常值高,其可能原因是:果糖的前体是血中的葡萄糖,因为糖尿病患者葡萄糖利用障碍,体内葡萄糖升高,继而在多种酶的催化下,转化为6 -磷酸果糖,从而使精浆中果糖含量增加。糖尿病精浆锌含量为306.40±221.50μg/ml,显著高于正常组179.9±98μg/ml(P<0.01)。PadrónRS也报道了糖尿病患者精浆果糖和葡萄糖增高,但他发现伴神经病变和视网膜病变的患者精浆果糖和葡萄糖明显降低。糖尿病时糖类大量氧化,山梨醇旁路途径增加等导致神经、视网膜病变,可能因此导致精浆中果糖和葡萄糖的降低。1989年ShrivastavP等报道糖尿病患者精浆中前列腺素E2 ,前列腺素F2a和血栓素A2显著增高。
糖尿病影响精液质量的机制
AltubasK等应用链脲菌素(streptozotocin, STZ)(200mg/kgi.p)8周诱导糖尿病小鼠模型,结果小鼠血糖水平升高,睾丸重量、曲细精管直径和精子活动力下降,睾丸血管总数减少,形态异常的精子增加。睾丸中空泡细胞和退化的生殖细胞也增加,间质细胞较对照组减少。CaiL等用链脲菌素诱导大鼠糖尿病, 1个月后附睾重量降低, 6个月后睾丸重量下降。形态学表现为曲细精管直径减小,空的曲细精管增多,血管密度降低,而且退变和凋亡(TUNEL阳性)的精子细胞明显多于对照组。BalasubramanianK等研究发现糖尿病仅附睾尾部出现Na+ -K+ ATP酶活性降低,而Mg2 + ATP酶仅在附睾头部降低,附睾头部和尾部Ca2 + ATP酶活性均显著降低,检测附睾液发现碱性磷酸酶活性降低,这可能导致附睾的分泌和吸收功能受损。糖尿病对睾丸、附睾等组织的细胞形态和功能的严重影响,造成精液质量降低,生殖能力下降。氧化应激作用:男性生殖器官中活性氧(ROS)的产生和清除是平衡的。男性生殖道的ROS过量产生,可损伤精子和精浆的抗氧化防御系统,当ROS超过临界水平时,引起氧化应激(Oxidativestress, OS)状态。由于精子缺乏胞质抗氧化酶系统,不能及时修复过量ROS造成的损伤,因此精子容易受氧化应激的损害。糖尿病时葡萄糖过度氧化,产生大量的ROS,而机体抗氧化物质如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)相对较少,这样导致氧化和抗氧化物平衡失调,造成精子的损伤,影响精液质量。高血糖通过多种机制(葡萄糖氧化等)促进ROS的产生,损伤线粒体,导致细胞色素c(Cytc)的释放,并激活凋亡蛋白酶caspase3等物质,使细胞凋亡,这包括支持细胞、间质细胞、生精细胞和附睾上皮细胞等,严重影响男性精子的生成、成熟和精子DNA的完整性。2007年B.Shrilatha等应用STZ诱导糖尿病小鼠模型并在早期检测睾丸组织和附睾精子的氧化损伤,结果早达5天就出现睾丸组织和附睾精子的脂质过氧化, ROS和蛋白质碳基化增多,而且抗氧化酶的活性明显降低,进一步实验还显示应用抗氧化剂如维生素C等可以减少氧化损伤。在实验的2 -4周检测这些标本发现精子DNA严重受损并有多量的异常精子。同年B.Shrilatha等 也是应用STZ诱导糖尿病模型, 2周后开始检测睾丸组织和附睾精子除发现其脂质过度氧化,抗氧化酶活性降低,还发现谷胱甘肽-S-转移酶(GST)明显增高, GSH和维生素E水平都降低,同时还证实该小鼠存在脂质代谢障碍,其血清甘油三酯、胆固醇和磷脂明显增高。AgbajeIM等研究了1型糖尿病患者和非糖尿病人群精子DNA碎片并应用高效液相色谱法检测精液中7, 8 -二氢-8 -氧-2 -脱氧鸟嘌呤核苷(7, 8 -dihydro-8-oxo-2 -deoxyguanosine, 8 -OHdG)的含量, 8 -OHdG是鸟嘌呤核苷的氧化产物,发现糖尿病患者精子DNA碎片和8 -OHdG明显增高。
内分泌异常:男性睾酮主要是由睾丸中的间质细胞产生,睾酮是男性精子生成的重要激素环境,但是睾酮并非单有间质细胞就能产生,必须依赖下丘脑-垂体-睾丸轴的完整性。BallesterJ等报道链脲霉素诱导的糖尿病小鼠生殖能力降低,睾丸间质细胞的数量和功能都降低,应用WESTERN-BLOT和免疫细胞化学技术检测间质细胞生化标记,发现GLUT-3己糖转运体、c-Kit、IGF-1、雄激素受体、酪氨酸激酶的表达发生改变,而且生精小管中c-Kit、IGF-1和FSH受体也受影响。血清中LH、FSH、T明显减低,血胰岛素和FSH有明显相关性(P <0.05),而LH与血胰岛素和葡萄糖间无明显相关性。因此总结1型糖尿病间质细胞的功能和雄激素的生成降低是由于缺乏胰岛素对这些细胞的刺激和胰岛素依赖性FSH、LH的降低,进而影响男性精子的生成和生殖能力。2008年2月GuneliE等还报道经腹膜注射褪黑素5天可以降低糖尿病小鼠的睾丸损害,可能是因为褪黑素减少氧化应激。
生精细胞异常凋亡:用电镜检查糖尿病患者的精子,发现凋亡相关改变增多, GuneliE等报道应用原位末端标记法检测精子的凋亡情况,糖尿病小鼠TUNEL阳性的精子明显多于正常小鼠。国内岳凤鸣等研究db/db自发性糖尿病小鼠发现:睾丸生精细胞凋亡增加, Bcl-2蛋白表达减少和Bax蛋白表达增加,并随糖尿病病程的进展发生相应的变化,而在正常小鼠睾丸生精细胞胞质中有大量Bcl-2蛋白和少量Bax蛋白的表达。还有研究证实:原癌基因c-Fos在db/db自发性糖尿病小鼠的睾丸中表达减少,致使生精细胞增殖减弱,凋亡增加,也可能是糖尿病生殖功能障碍的原因之一。高福禄等研究发现db/db自发性糖尿病小鼠的睾丸中EGFR减少,使EGF与受体结合减少,第二信使cAMP和“第三信使”c-Fos均减少,以致核转录和核基因表达减弱,最终表现为糖尿病生殖细胞增殖减弱,生殖功能障碍。
