在中国人民抗战最困难的年代，日本侵略者方面的困难和矛盾也在加剧。日军推行“治安强化运动”，加紧奴役和掠夺中国人民，使中日民族矛盾空前尖锐。沦陷区的各阶级、阶层民众无法忍受日本殖民统治下奴隶般的生活，许多人对共产党领导的敌后抗日游击战争寄予很大的希望，给予种种帮助和支持。这种情况有利于中国共产党在沦陷区开展工作。而日军占据的地方越多，兵力也就越分散，后方也越空虚。长期作战，使日军看不到在中国结束战争的希望，特别是随着太平洋战争的扩大，日军士气越来越低落。在这种形势下，共产党发扬自己的军事、政治优势，充分发挥人民战争的威力，领导敌后军民同日军进行了殊死的搏斗。
１９４１年底，中共中央、中央军委先后发出关于抗日根据地工作和军事建设的指示，规定在新形势下对敌斗争的方针，是更广泛地开展群众性的人民游击战争。中央军委１１月７日的指示强调：“敌寇对我抗日根据地的残酷‘扫荡’，我军人力、物力、财力及地区之消耗，使敌后抗日根据地的敌我斗争，进入新的更激烈的阶段。”“在这一新阶段中，我根据地军事建设，必须适合新的客观环境。每个根据地的军事机构均应包含三部分：（甲）主力军，（乙）地方军，（丙）人民武装（即不脱离生产的自卫队及民兵）。”根据地的军事建设应以巩固和扩大地方军、人民武装为中心，主力军采取适当的精兵主义。主力军和地方军数量上的比例，山岳地区一般是二比一；平原地区一般是一比一；在某些最困难的地区，取消主力军和地方军的区别，使全部武装地方化。人民武装应当占群众中青壮年的大多数。
按照中央军委的指示，各部队相继进行精简整编，实行主力兵团地方化，并抽调大批精干人员充实到区、县，普遍加强人民武装建设。各抗日根据地的青壮年男女，都在自愿的和不脱离生产的原则下，组织成民兵、抗日人民自卫军，进一步发展和完善主力军、地方军和人民武装三位一体的人民战争的军事体制。在这一体制下，主力兵团随时执行超地方的作战任务，地方兵团在一定地区内担任分散的游击战任务，民兵、自卫军以广泛的游击战打击敌人，保卫家乡。这样就形成三者间各有分工、相互配合的强大的战斗力量，使游击战争得以空前广泛地开展起来。
面对日、伪军的残酷“扫荡”和“蚕食”，敌后军民展开了艰苦的反“扫荡”、反“蚕食”斗争。
各部队加强敌情侦察，及时掌握敌人动态，广泛进行政治动员，大量制造和储备手榴弹、地雷等战斗武器，从思想、物资等方面做好反“扫荡”的准备。在获悉日、伪军即将出动“扫荡”根据地时，迅速组织广大群众空室清野，安全转移人、畜，藏好衣物和粮食，封闭水井，使敌军进入根据地后，没有饭吃，没有水喝，没有人带路，没有消息来源，成为饥渴之军、盲聋之军。在日、伪军开始进行“扫荡”时，根据地军民以我之分散，对付敌之集中。主力部队除留下一部分兵力帮助地方武装和民兵自卫军坚持内线斗争，牵制、迷惑和杀伤敌人外，大部分部队机动灵活地转移到外线，或者打击敌人的薄弱据点，破坏交通，斩断其归路；或者择地隐蔽，伺机而动，配合内线袭击敌人；同时，组织邻区军民对各自地区的敌军展开攻击，吸引外出“扫荡”的敌军回援，以策应被“扫荡”地区军民的斗争。在日、伪军转为分区“清剿”、兵力分散时，又以我之集中，对敌之分散。抗日根据地的主力部队、地方武装和民兵自卫队密切配合，集中优势兵力攻击敌军的薄弱部分，速战速决，加以消灭或予以重大杀伤。在日、伪军被迫撤退时，又以伏击、侧击等多种手段追歼敌人，并乘机拔除敌人的残留据点，恢复和发展根据地。在战斗中，广大群众积极参加战勤工作，运输粮食、弹药和抢救伤员。
１９４１年秋，日、伪军７万余人多路出动，对晋察冀根据地北岳、平西地区进行“扫荡”，企图对边区党政军领导机关和主力部队进行“铁壁合围”。边区部队留一部兵力同民兵结合，在内线迟滞、消耗敌人，边区党政军领导机关迅速转移到安全地区，主力部队则按计划进到铁路沿线和日、伪军的侧后，打击敌人，使“扫荡”之敌连连扑空，疲于奔命。在日、伪军转入分区“清剿”后，抗日军民又内外线策应，频频打击敌人。在此期间，晋西北、太行、太岳、冀南、冀中等区军民也积极对各自的当面之敌发动攻击，配合北岳和平西军民的反“扫荡”斗争。９月末，日、伪军被迫撤退，晋察冀军民迅速集中力量乘机开展袭击、伏击和追击作战，有力地打击了敌人。这次反“扫荡”作战，历时两个多月，作战８００余次，歼敌５５００余人，粉碎了日军摧毁北岳、平西抗日根据地的企图。１９４１年１０月，“扫荡”太岳根据地的日、伪军企图在沁源建立所谓“山岳剿共实验区”。沁源抗日军民以主力部队、地方武装、民兵和群众相结合，组成１３个游击集团，对敌人进行反围困斗争。他们在以沁源城为中心的主要道路两旁，组织２０多个村镇３２００多户１．６万人转移，对敌实施断粮、断水、断交通。经过较长时间的围困，迫使日、伪军不得不退出抗日根据地。
在反“扫荡”的斗争实践中，敌后军民创造了很多极为有效的歼敌方法，发展了人民战争的战略战术。如在华中的水网地带，军民利用河湖港汊广泛展开水上游击战。在华北的平原和山区，广大军民创造了地道战、地雷战和麻雀战等战法。平原地区的抗日军民，在一家一户挖的土洞、地窖的基础上，建成户户相通，村村相连，能打、能藏、能机动转移的巨大地道体系。有些地区还把发展地道同改造地形和村落结合起来，构成房顶、地面、地道三层交叉火网，形成立体作战阵地，人自为战，村自为战，有效地打击敌人，保存自己。华北敌后的广大群众，还就地取材，大量制造各式各样的地雷，展开灵活多样的地雷战。有时在村内外埋设地雷，炸得来犯之敌血肉横飞，使得其余敌人不敢贸然进村入户进行劫掠；有时把地雷埋到日军碉堡旁边，炸得敌人心惊胆战，防不胜防。
１９４２年５月１日，日军出动５万余人，７００余辆汽车和大量坦克、飞机，由华北方面军司令官冈村宁次亲自指挥，开始对冀中抗日根据地进行“拉网”式的大“扫荡”。日军在占领区筑碉堡１７５３个，修铁路、公路约８３００多公里，挖封锁沟、筑封锁墙４１８６公里，把冀中抗日根据地分割成２６７０个小块。日军这次大规模“扫荡”给冀中抗日部队、地方干部和人民群众造成惨重的伤亡。中共冀中区委和冀中军区领导军民坚壁清野，并利用四通八达的地道网，顽强地同敌人展开反“扫荡”斗争。冀中八路军大部主力转向敌人侧后，乘虚袭击敌人据点和交通线，策应内线斗争；以一部主力，配合地方武装，带领各地游击小组，高度分散，坚持内线斗争。抗日军民生死与共，依托村落，以地道战、地雷战、麻雀战等作战方式，顽强地战斗。经过两个多月的艰苦斗争，共作战２７０余次，毙伤日、伪军１万余人，保存了主力和地方武装的大部，使日军消灭冀中领导机关和主力部队的企图破产。
敌后军民还在游击区开展了激烈的反“蚕食”斗争。１９４１年６月９日，中共中央军委在《关于冀南平原对敌斗争的指示》中指出：“敌在冀南之蚕食政策，其目的在于缩小我之活动地区，扩大其占领地，若不予以击破，则我在平原将困难立足。击破这种政策的中心环节，在于有正确的政策，主要应从政治上着手，而不能只是军事进攻，或以军事进攻为主。”指示强调，对被“蚕食”的地区，应多采取革命的两面政策，一方面加强对伪军、伪政权组织的工作，引导其在适当范围内为我服务；另一方面，抗日团体及政权组织应采取隐蔽的方式，注意保存自己。遵照这一指示，敌后军民紧密结合，从政治、经济、军事等多方面广泛深入地开展反“蚕食”斗争。他们在对死心塌地的汉奸进行坚决镇压的同时，尽量做争取伪军、伪政权组织成员的工作。对俘获的伪军官兵，一般在教育后予以释放，以促使他们反正。当敌军向游击区“蚕食”推进时，以主力部队、游击队和民兵密切配合，乘敌人立足未稳给予坚决打击，斩断敌人“蚕食”的魔爪。当敌人在游击区建立据点、碉堡时，根据地军民密切协作，以坑道爆炸和地面游击相结合，对敌进行围困，使其断粮、断水，难于立足；在有利时机，则集中优势兵力，进行交通破袭战，坚决拔除敌军据点。１９４１年５月上旬，冀南军民７万余人展开五昼夜大破袭，一举切断了敌人的主要交通运输线。７月中旬至８月底，冀中军民乘“青纱帐”时期，破坏公路、铁路共１５０多公里，攻克敌据点、碉堡多处，打开了青县、大城、任丘、高阳等地区的局面。在反“蚕食”斗争中，山东的八路军提出“翻边战术”，即敌打进我这里来，我打到敌那里去，有力地打击了敌人。
在敌后抗战最困难的时期，为了争取对敌斗争的主动权，抗日根据地军民实行“敌进我进”，“把敌人挤出去”等军事斗争方针，同日、伪军展开激烈的地区争夺。中共中央北方局、华北军分会要求主力部队必须以三分之一或二分之一的兵力分散到边缘地区，与党政机关密切配合，开展游击活动，及时有效地打击敌人的“蚕食”推进。根据地军民为深入到敌人的心脏地区活动，创造了武装工作队（简称武工队）这种新的斗争方式。武工队是军队、政府和人民相结合的精干的战斗组织，成员包括军队干部战士、根据地政府工作人员及对敌工作干部等。每个队员既能打仗，又能独立进行各项宣传和动员群众工作。他们深入到敌占区和接敌区，以军事斗争与政治斗争相结合，公开斗争与隐蔽斗争相结合，广泛宣传群众，揭露敌人，搜集情报，锄奸反特，破坏日、伪统治秩序，争取和瓦解伪军、伪政权组织，发展秘密武装，直至建立两面政权。通过这些工作，在敌占区和接敌区形成了“隐蔽根据地”，把敌人统治的心脏地区变成打击敌人的前沿阵地，使日军的所谓“治安区”不得安宁。建立武工队，是坚持敌后抗日游击战争的一个新创造。它对逐步扭转敌后抗战的困难局面，改变敌强我弱的形势产生了重要的作用。
在敌后军民艰苦抗战中，涌现出成千上万的民族英雄。１９４１年８月２７日，伪军包围冀中献县东辛庄，采用拷打和屠杀的办法，威逼群众交出回民支队司令员马本斋的母亲。许多人被打得死去活来，仍守口如瓶，当场数人被杀。马母见情不忍，挺身而出。敌人对她威胁利诱，要她写信劝儿子投降。马母痛斥敌人说：“我是中国人，一向不知有投降二字”。她坚贞不屈，最后绝食而死。９月２５日，八路军战士马宝玉、胡德林、胡福才、宋学义、葛振林在敌３５００余人进攻时，为了掩护四个县的党政领导机关和群众的转移，主动把敌人吸引到悬崖绝壁，据险抵抗，毙伤敌９０余人。在打完最后一粒子弹后，他们毅然跳崖，被誉为“狼牙山五壮士”。１９４２年５月２５日，八路军副参谋长左权在驻辽县的八路军总部遭到敌人合围的紧急情况下，不顾个人安危指挥部队突围，不幸中弹，壮烈殉国。同年冬，日军对鲁中根据地进行“扫荡”，山东军区特务营奉命掩护军区机关和群众突围，先后毙伤敌军６００余人。全营最后只剩１４名战士，被敌人压缩在对崮山东端，在弹尽粮绝的情况下，跳崖殉国。晋察冀边区民兵爆炸英雄李勇领导的游击小组，以步枪结合地雷作战，创造了毙伤日、伪军３６４名、炸毁汽车２５辆的战果。日军“扫荡”冀中深县王家铺子时，群众为掩护子弟兵表现了崇高的革命气节。日军逼迫被抓的２０多人说出八路军藏在哪里，杀一个不说，又杀一个还是不说，连续杀了１４人，群众仍然没有吐露一个字。河北省平山县拥军模范戎冠秀，在反“扫荡”战斗中，不避艰险，奋不顾身地安置救护伤员，被誉为“子弟兵的母亲”。这些英雄人物献身于民族解放事业，表现出中华儿女不畏强暴、反抗侵略的伟大民族精神。
