为了贯彻党的六届六中全会确定的“发展华中”的战略方针，中共中央决定成立中原局，领导长江以北、陇海路以南广大地区的工作。１９３９年１月２８日，刘少奇从延安到达河南确山竹沟镇，正式建立中共中央中原局领导机关，刘少奇任书记，郭述申、朱理治、彭雪枫、郑位三等为委员。为适应战争发展的新形势，中原局决定撤销原湖北、河南省委，成立豫鄂边、鄂豫皖、鄂中、鄂西北、豫西等区党委；规定沦陷区党的主要任务是建立、恢复和发展党的组织，放手发动群众、武装群众，开展敌后游击战争，创建抗日根据地；规定未沦陷地区党的任务是开展党的工作和群众工作，积蓄力量，支援敌后抗战。刘少奇特别强调建立和扩大党领导的人民抗日武装力量和建立抗日民主政权的重要性；强调在抗日民族统一战线中要坚持独立自主原则，最大限度地团结一切可以团结的力量，孤立反共顽固派。中原局的成立，对华中敌后抗战的发展起了重要的作用。
１９３９年２月，周恩来受中共中央委托，到达皖南新四军军部。根据敌占东南地区的情况，他提出新四军发展华中的三条原则：（１）哪个地方空虚，就向哪个地方发展；（２）哪个地方危险，就到哪个地方去创造新的活动地区；（３）哪个地方只有敌人伪军，友党友军较不注意没有去活动，就向哪里发展。他还同新四军领导人商定今后的活动方针是：向北发展，向东作战，巩固现在阵地。周恩来的皖南之行，对促进新四军迅速贯彻中共中央的战略部署，出师东进，巩固和扩大华中根据地，起了积极的作用。
遵照中共中央和中原局的指示，新四军各部队冲破国民党的限制，进一步向敌后挺进，发展抗日武装，扩大抗日阵地，在华中敌后战场同日军展开了英勇的斗争。
进入江南敌后的新四军第一、第二支队贯彻“向北发展，向东作战，巩固现在阵地”的方针，在巩固苏南茅山根据地的同时，积极实行东进北上。１９３９年２月，新四军第一支队第二团（欠一个营）在丹阳游击纵队配合下向北挺进扬中，歼灭伪军一个团的大部，控制了扬中和大桥一带沿江地区；同时，主动与驻泰州的国民党地方实力派、鲁苏皖边游击军总指挥李明扬、副总指挥李长江（简称“二李”）建立抗日统一战线关系。５月，新四军又以第六团东进，改称江南人民抗日义勇军（简称“江抗”）第二路，活跃在无锡、苏州一带。６月２４日，“江抗”第二路夜袭苏州西北的浒墅关车站，烧毁车站，炸毁铁轨，全歼日军５５人、伪军一个中队，迫使京沪铁路运输中断三天。７月２３日，“江抗”一部挺进上海近郊，夜袭虹桥机场，震动整个上海市。１１月，第一、第二支队领导机关合并，成立以陈毅、粟裕为正副指挥的江南指挥部，并派主力一部组成新四军挺进纵队和苏皖支队渡江北上，执行开辟苏北的任务。留下的部队后来由谭震林率领坚持苏南的战斗。１９３９年，留在皖南的新四军军部直属部队及第三支队，在铜陵、繁昌和泾县地区对日作战２００余次，保卫了皖南抗日根据地。
为了加强对江北新四军部队的指导，新四军参谋长张云逸于１９３８年１１月率军部特务营由皖南到达皖中无为地区，将庐江、无为地区党组织领导的游击队统一整编为新四军江北游击队，担负皖中抗战的任务。１９３９年５月，新四军军长叶挺由皖南北上，在皖中庐江东汤池宣布成立新四军江北指挥部，张云逸、徐海东分别担任正副指挥。接着，新四军第四支队进行改编，由徐海东兼任司令员，郑位三任政治委员。第五支队以原第四支队第八团为基础扩编而成，罗炳辉任司令员，郭述申任政治委员。整编后的第四、第五支队，按照东进部署，分别开赴津浦路两侧发动群众，开辟了淮南以定远县藕塘为中心的津浦路西和以来安县半塔集为中心的津浦路东根据地，即皖东抗日根据地。
１９３８年９月３０日，彭雪枫率领新四军游击支队３７０余人，从竹沟出发挺进豫东。１０月１１日在西华县杜岗同吴芝圃、萧望东率领的两支游击队会合，编成三个大队，共１０００余人。１０月下旬，部队东渡黄泛区向豫东敌后挺进，在开辟豫皖苏抗日根据地的战斗中不断壮大。到１９３９年１１月，已发展到１．２万余人，改称新四军第六支队，彭雪枫任司令员兼政治委员。另一支在竹沟组建的李先念领导的新四军独立游击大队，于１９３９年１月挺进鄂中。４月，与信阳挺进队一部合编为新四军鄂中游击支队。５月，游击支队与湖北省抗日游击大队应山县抗敌自卫团一部合编为新四军挺进团。６月上旬，陈少敏率信阳挺进队一部及竹沟来的干部５０余人编入挺进团。６月中旬，根据中原局的指示，豫南及鄂中的武装统一整编为新四军豫鄂独立游击支队，李先念任司令员，陈少敏兼政治委员。１１月，新的中共豫鄂边区委员会成立，边区各武装力量统一整编为新四军豫鄂挺进纵队，李先念任司令员，朱理治任政治委员。这支部队积极开展游击战争，创立了以白兆山、大悟山为中心的豫鄂（也称鄂豫）边抗日根据地。１９４０年６月，为配合正面战场，牵制敌人，部队主力向西作战略展开，一举攻占京山县坪坝，并三次击退日军反扑，保住了白兆山的南面门户。
１９３９年３月，刘少奇回延安。９月，偕同徐海东率一批干部回到竹沟镇。１１月，率中原局机关经豫皖苏边区抵达皖东藕塘新四军江北指挥部。同年１２月至１９４０年２月，中原局连续召开三次会议，深入讨论发展华中的战略方向、根据地建设和统一战线等问题。中原局认为，苏北已是敌后，地靠山东，可同八路军相互策应，开辟这个地区，可以使华中同华北连接起来。苏北虽有国民党江苏省主席兼鲁苏战区副总司令韩德勤等部，但他们消极抗日，排斥和迫害抗日力量，鱼肉乡里，为人民所痛恨。为此，中原局建议中央派一部分八路军南下，协同北上的江南新四军，支援江北新四军，大力发展苏北游击战争。
１９４０年１月１９日，中共中央发出对新四军发展方针的指示，要求新四军大江南北部队应在现地区力求发展，江南陈毅处应努力向苏北发展。５月４日，中共中央再次要求东南局，要敢于冲破国民党顽固派的限制，放手发动群众，向一切敌人占领区域发展，独立自主地扩大军队，建立抗日政权。６月，苏南新四军击退国民党军队的阻拦，积极部署渡江北上，执行建立苏北抗日根据地的战略任务。６月底，驻泰州的国民党军李明扬、李长江部受韩德勤唆使，攻击郭村一带的新四军挺进纵队。新四军奋起自卫，迫使“二李”退守泰州城。为打开苏北抗战局面，扩大统一战线，新四军江南指挥部确定继续实行“联李，击敌，孤韩”的策略方针。７月３日，陈毅到达郭村向部队阐明这一方针，同时派人与“二李”联系，重申团结抗日主张，让出郭村，释放俘虏，归还枪支。“二李”表示感谢，并同意恢复原已初步建立的合作关系。７月中旬，江南指挥部改称苏北指挥部，下辖三个纵队九个团，共７０００余人。该部随后东进到泰兴、靖江、如皋一带，建立以黄桥为中心的抗日根据地。这支部队分兵发动群众，积极开展统一战线工作，争取了苏北著名耆绅韩国钧为代表的地方爱国人士同共产党合作。
为了配合开辟苏北，发展华中抗日根据地，１９４０年５月，黄克诚奉命率八路军第二纵队第三四四旅和新编第二旅共１．２万余人，由冀鲁豫南下，６月下旬在皖北涡阳县新兴集与彭雪枫率领的新四军第六支队会合。七八月间，八路军第二纵队和新四军第六支队，以及１９３９年５月南下创建皖东北根据地的八路军第一一五师苏鲁豫支队、１０月进入皖东北根据地的原山东纵队陇海南进支队等部，合编为八路军第四和第五两个纵队。第四纵队由彭雪枫任司令员兼政治委员，留豫皖苏地区执行向西防御的任务；第五纵队由黄克诚任司令员兼政治委员，执行配合已经渡过长江北上的陈毅、粟裕所部东进淮海开辟苏北的任务。１０月１０日，由黄克诚率领的八路军在东台白驹镇与苏北新四军会师。
１９４０年１１月，为统一对华中八路军和新四军的领导，按照中共中央的指示，成立华中总指挥部，叶挺任总指挥，刘少奇任政治委员，陈毅任副总指挥（叶挺抵达苏北前由陈毅代理总指挥）。到１９４０年底，新四军在两年多的敌后抗日游击战中，展开于南京、上海、武汉、徐州、开封外围，直接威胁敌人的统治中心地区；共对日、伪军作战２７００次，毙伤俘敌５．５万人，缴获大批武器、装备；在华中建立了皖东、豫皖苏、皖东北、苏北等抗日民主根据地，扩大了苏南、皖中根据地，沟通了华北与华中抗日根据地的联系，新四军主力部队发展到近９万人，地方武装和不脱产的地方武装数十万人。
在华南，广州失陷后，国民党军队溃逃，日军占领广九铁路两侧十多座县城。中共广东地方组织领导成立惠（阳）宝（安）人民抗日游击总队和东（莞）宝（安）惠（阳）边人民抗日游击大队，积极开展游击战争。１９４０年９月，这两支游击队改称广东人民抗日游击队第三、第五大队，战斗在广九路两侧和大岭山、阳台山区，创建了东江抗日游击根据地。此后，游击队发展为广东人民抗日游击队东江纵队，曾生任司令员，尹林平任政治委员。广州市郊人民抗日游击队第二支队也在斗争中发展起来。中共地方组织还在粤中、雷州半岛、潮汕等地区组织和发展起抗日游击武装。１９３８年１２月初，长期战斗在海南岛的琼崖红军游击队，改编为广东省民众抗日自卫团第十四区独立队。独立队在冯白驹等领导下，团结汉、黎、苗各族人民，坚持抗日游击战争。到１９４０年底，部队发展到２５００人。以后部队改称广东省琼崖抗日游击队独立纵队（简称琼崖纵队），冯白驹任纵队司令员兼政治委员。共产党领导的这些华南抗日游击队，创建和发展了琼崖、东江和珠江等抗日游击根据地，一次又一次地粉碎日、伪军的“清乡”和“扫荡”，打退国民党顽固派的多次进攻，壮大了自己。他们的斗争，得到当地人民和海外爱国侨胞的积极支持。
香港和澳门是抗战时期中国获取海外援助的重要中转地。港澳同胞积极参加了各种抗日救亡活动。宋庆龄领导的“保卫中国同盟”长期以香港为基地，在港澳同胞的支持下，联络海外侨胞，募集大量捐款，支援了祖国抗战。中国共产党利用香港特殊的环境和条件，联络国际反法西斯力量支援中国抗战，组织开展抗日文化运动。香港沦陷后，香港同胞与日本侵略者展开了各种形式的斗争，党领导的东江纵队在香港地区营救了大批文化人和国际友人。
