秦国攻灭魏国后，将矛头对准楚国。公元前225年，秦将李信低估灭楚难度，率20万军队伐楚，结果战败。为此，秦王政重新起用老将王翦，倾全国之兵60万大举进攻楚国，最终灭楚。秦灭楚之战，是中国历史上疲敌制胜的经典战例。秦军改正了轻敌冒进的错误，采取避其锐气、击其惰归等作战方针，最终取得胜利。
楚国复强
在鄢郢之战中，楚国都城郢（今湖北省江陵县西北）沦陷，楚国被迫迁都于陈（今河南省周口市淮阳区），仍将此地称为郢，即郢陈。此后，安定下来的楚国逐渐恢复元气。公元前276年，楚顷襄王收拢其东部地区军队，共得10万余众，并一举收复了此前被秦国侵占的15座城邑，证明了楚国的实力。
不仅如此，楚国还不断向被齐、鲁等国控制的淮泗地区扩张。公元前261年，楚国发兵攻鲁，攻取徐州（今山东省滕州市）。公元前256年，楚国彻底灭亡鲁国。至此，淮泗一带均被楚国占据。楚国西部原有的领土多为“广川大水，山林溪谷，不食之地”，新占据的领土却人口稠密、经济基础雄厚，可谓“平原四达，膏腴之地”，因而“当是时，楚复强”。
实力复兴使楚国成为继魏国信陵君之后，山东诸国合纵的领袖。公元前241年，楚国发起合纵，楚、韩、赵、魏、燕五国参加，楚考烈王自任纵约长。此次合纵虽未能取得预期效果，但诸侯联军一度攻至蕞（今陕西省西安市临潼区东北）。顿弱也曾对秦王政指出：“横成，则秦帝；纵成，即楚王。”可即便如此，实力有所复苏的楚国，仍不是秦国的对手。之后，秦国反击，五国之师落败，秦军逼近郢陈。楚国为避秦锋芒，迁都寿春（今安徽省寿县），不久郢陈落入秦国之手。
骄敌致败
战国末期，楚国已是山东诸国中实力最强的国家，非轻易可灭。然而，秦王政及部分将领并未意识到这一点。秦灭魏后，秦国将矛头对准楚国。秦王政问秦将李信，若率军攻楚，需多少兵马。史载李信“年少壮勇”，曾率数千兵追逐燕太子丹于衍水。凭此经历，李信才会自信作答：“不过用二十万人。”秦王政又询问老将王翦，王翦却表示“非六十万人不可”。秦王政认为王翦年老且怯，于是以李信、蒙武为将，率军20万攻打楚国。最初进展较为顺利，李信率一军进攻平与（今河南省平舆县），蒙武率一军攻取寝（今安徽省临泉县）。
正当李信向寿春发兵之时，昌平君却在郢陈一带发动叛乱。昌平君本为楚公子，但在秦国做官，深得秦王政信任，曾参与平定嫪毐之乱。秦灭韩后，韩国故都新郑（今河南省新郑市）一带的韩遗民曾发动叛乱。因为郢陈与新郑两地距离较近，秦王政希望利用昌平君本为楚公子的身份，帮助秦国加强对这一地区的控制，遂命昌平君徙于郢陈，负责安定此地人心。
没承想，昌平君在郢陈一带发动叛乱，相邻的韩国故地遗民很可能同时起事。攻楚的秦军后方骤然发生此等变故，迫使李信不得不回兵进攻郢陈，之后继续向西，与蒙武会合于城父（今河南省宝丰县东）。秦军回师，给了楚军可乘之机，楚军尾随秦军3天3夜，大破秦军，杀死秦军7名都尉。秦军此次攻楚以失败告终。
表面上看，秦军此次失利源于昌平君的突然叛乱，实则李信的骄敌同样是致败的重要原因。李信大大低估了灭楚的难度，要想战胜楚军并实现对这一广袤地区的稳定控制，并妥善应对随时可能出现的突发危机，20万兵力的确难以胜任。
倾国之兵
此次失利让秦王政清醒过来，他重新起用老将王翦，并按照王翦要求动用60万军队大举攻楚，这已是倾全国之兵。楚国听闻秦国大军来攻，同样“悉国中兵以拒秦”，大规模会战一触即发。
此时，王翦却下令坚守不出，任凭楚军多次挑战，均不予理会。与此同时，王翦与士卒共同生活，并关心他们的饮食起居等日常生活。士卒享受优厚待遇却无用武之地，于是在营中进行投石、跳远等运动，一定程度上提高了体力及战斗技能。
楚军求战不得，日久斗志松懈，加之后勤供应困难，楚军不得不引兵东撤。王翦趁机追击，大破楚军，攻占郢陈以南至平与一带，俘虏楚王负刍。此战中，王翦一方面利用秦国雄厚的国力消耗楚国国力。此时，秦已兼并韩、魏两国并攻取赵、燕两国核心地区，国力显然在楚之上，因而可以通过国力的对耗使楚国难以为继。另一方面，王翦使用以逸待劳之计，厚待士卒以凝聚军心、培养士气，当楚军数次挑战不得，士气低落时，上下一心击其惰归，大败楚军主力。
楚王负刍被俘后，楚将项燕拥立此前反秦的楚公子昌平君为楚王，在淮南地区继续抗秦。公元前223年，王翦、蒙武率领得胜之师继续攻楚，平定淮南，昌平君战死，楚将项燕自杀。次年，王翦又率军平定楚国江南之地，占领楚据为所有的越国土地，并在此地设立会稽郡。至此，楚国彻底灭亡。
秦灭楚之战是秦统一过程中最艰难的一战，楚国较为雄厚的实力及反秦的坚定决心都成为较强的阻力，“楚虽三户，亡秦必楚”的说法，折射出了当时秦楚斗争的激烈程度及楚人抗秦的坚决。10余年后，陈胜、吴广、项梁、刘邦等人也是在楚地首举义旗，点燃了秦末战争的烽火，最终“山东豪俊遂并起而亡秦族矣”。由此可见，仍是由楚人揭开了反秦斗争的序幕。
相关链接
以逸待劳
以逸待劳，语出《孙子兵法·军争篇》，是一重要作战策略。其目的是用己方军队接近战场、休整充分、士气旺盛等优势，来对付远道而来、疲于奔命、士气低落的敌方军队。实现以逸待劳的途径包括先处战地并占据有利地形，使敌方后处战地；亦可设计调动敌军，致人而不致于人。
以逸待劳为“三十六计”中第四计，属于“胜战计”部分，其军事实践多见于古代战争。桂陵之战中，齐军以逸待劳，大败回援的魏军；夷陵之战中，东吴主将陆逊面对刘备军队的挑战，坚守不出，以逸待劳，最终火烧连营，取得大胜。