美军F-16是在“沙漠风暴”行动中首次参加实战。因为与伊拉克战斗机作战的任务全部被交给了F-15战斗机，F-16被作为突击飞击使用。因此F-16在那场战争并无空战胜绩。但在战争爆发前，美国空军就在阿拉伯半岛上空损失了3架F-16。在战争期间又直接损失了7架该型飞机，其中官方承认有3架是被“针”式便携防空导弹系统、“立方体”防空导弹系统和S-125防空导弹系统击落的。另外4架是如何损失的不是很清楚。
美军F-16飞机在伊拉克的第一次胜绩是在1992年12月取得的：在监视禁飞区的行动中击落了1架伊拉克的米格-25战斗机。
在2003-2008年的第二次伊拉克战争中，美国空军损失了5架F-16。2006年11月，1架F-16CG在向陆军陆军提供火力支援时损失。官方认为，该机是因为专注于追击目标（非法武装的汽车），失去方向而撞到地面。历史还对另4架F-16的损失原因保持沉默。美国空军2013年4月在阿富汗损失唯一一架F-16C的原因也不得而知。
在波黑战争，美国F-16于1994年2月28日击落4架塞尔维亚的J-21强击机，其中3架是由同一名美国飞行员击落的。1架F-16C于1995年6月被“立方体”防空导弹系统击落。还有3架美国空军的F-16在那场战争中因技术原因而损失。
在1999年的战争中，美国的F-16击落了1架或2架塞尔维亚的米格-29飞机（第二架可能是被己方的“立方体”防空导弹系统击落）。美国方面的损失是1架F-16C，是5月1日凌晨被S-125防空导弹系统击落的。
